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Etude des cancers de la prostate chez les souris mutantes Men1+/-


Domaine Rockefeller, Grange-Blanche, Lyon1
Laboratoire Génétique Moléculaire, Signalisation et Cancer

Directeur : Dr. Marc BILLAUD
Equipe « Biologie des NEM1 »
Maître de stage : Dr. Chang Xian ZHANG

Année 2007/2008

Remerciements

Je tiens à remercier en premier lieu Monsieur Marc Billaud, pour m’avoir accepté dans son laboratoire.

Je tiens aussi à remercier le Docteur Zhang CX, pour m’avoir pris dans son équipe et avoir supervisé mes travaux. Je remercie également Christine Carriera pour sa patience, et ses explications de la technique de l’immunohistochimie.

Un grand merci aussi à Christelle Seigne dans le choix des photos, et surtout pour la correction de mon rapport, qui, sans toi, serait encore rempli de fautes !

Je remercie aussi JieLi Lu et Cécile Nozières, pour leur aide et leurs explications lors des séances de dissection.

Et enfin, un grand merci à toute l’équipe du laboratoire, pour leur accueil, et grâce à qui je n’ai pas vu passer ces 6 semaines de stage.

Sommaire

1 Liste d’abréviations 1

2 Introduction 2

3 Présentation 3

3.1 La prostate 3

3.1.1 Généralités 3

3.1.2 La prostate chez la souris 3

3.1.3 Le cancer de la prostate 3

3.2 Sujet de recherche 4

3.2.1 Introduction du sujet du stage 4

3.2.2 Objectifs du stage 4

3.2.3 Choix des facteurs analysés 4

3.3 Techniques mises en œuvre 5

3.3.1 Elevage des souris 5

3.3.2 Dissection 5

3.3.3 Préparation des blocs et des coupes 5

3.3.4 Analyse histologique 5

3.3.5 Immunohistochimie 5

3.3.6 Acquisition des images 7

4 Résultats et analyses 8

5 Approfondissement d’une technique : l’immunohistochimie 12

5.1 Sécurité 12

5.2 Equipements 12

5.3 Estimation des coûts 12

6 Conclusion scientifique 14

7 Conclusion personnelle 14

8 Bibliographie 1

1Liste d’abréviations



aa: acide aminé

Ac : anticorps

ADN: Acide Désoxyribo-Nucléique

Ag : antigène

CDK: cycline dépendante des kinases « Cyclin Dependent Kinase »

GTP: Guanosine Tri-Phosphate

kb: kilo base

kDa: kilo Dalton

LXXLL : séquence d’acides aminés, où L est la Leucine, et X un acide aminé quelconque

MEN1: Néoplasies Endocriniennes Multiples de type 1 (Multiple Endocrine Neoplasia)

NLS: signaux de localisation nucléaire « Nuclear Localization Signal »

PIN : néoplasie intraépithéliale prostatique « Prostatic Intraepithelial Neoplasia »

SMAD 1P : SMAD 1 phosphorylé

2Introduction



Les mutations du gène MEN1 sont à l’origine des Néoplasies Endocriniennes Multiples de type 1 (MEN1, Multiple Endocrine Neoplasia, OMIM 131100), une maladie autosomique dominante qui touche 20 personnes sur 100000. Ce syndrome est caractérisé par des tumeurs multiples des glandes endocrines, principalement les glandes parathyroïdes, les îlots pancréatiques et l’hypophyse antérieure.

Le gène, composé de 10 exons, se trouve sur le chromosome 11 en q13, et s’étend sur 9 kb. La perte de l’allèle normal (perte d’hétérozygotie) est observée de façon systématique dans les tumeurs de MEN1, ce qui permet de caractériser ce gène comme suppresseur de tumeurs dans les tissus affectés.

Le gène MEN1 code une protéine appelée menin de 67 kDa, composée de 610 acides aminés [1]. La protéine possède 2 séquences identifiées comme des signaux de localisation nucléaire (NLS), au niveau de sa région C-terminale, lui conférant ainsi une localisation principalement nucléaire. Un motif LXXLL a aussi été identifié, qui est caractéristique des coactivateurs transcriptionnels des récepteurs nucléaires. Cette protéine possède de nombreux partenaires protéiques, notamment des facteurs de transcription, comme les SMAD 1, 3 et 5 de la voie TGF-β [2, 3], les membres de la famille NF-κB, ainsi que les récepteurs nucléaires d’hormones, tels que le récepteur aux œstrogènes (ER). Menin régule aussi la transcription de plusieurs gènes, comme la télomérase [4], les inhibiteurs de CDK p18 et p27 [5], l’insuline [6]…

Menin est exprimée dans la plupart des types cellulaires. L’ensemble des données connues à ce jour sur les partenaires de menin, dont aucun n’est exprimé spécifiquement dans les tissus endocrines, ne permet pas d’expliquer, pour l’instant, le spectre quasi exclusivement endocrine des tumeurs MEN1.

Il existe une homologie de 97% entre les protéines menin humaine et murine. Cette homologie a permis la génération de modèles murins d’invalidation du gène Men1. Les souris Men1-/- présentent une létalité embryonnaire à E11.5-E13.5, ainsi qu’un défaut d’organogénèse au niveau du système nerveux, du cœur et du foie [7]. Les souris hétérozygotes Men1+/- développent un spectre de tumeurs endocrines similaire à celui des patients atteints de la maladie [8]. De plus, ces souris présentent, à partir de l’âge de 18 mois, des cancers de la prostate avec une incidence d’environ 13%.
Le projet de recherche du laboratoire où j’ai réalisé mon stage est donc d’identifier les fonctions et les voies cellulaires perturbées dans ces cancers prostatiques, et ainsi mieux comprendre les mécanismes de la tumorigénèse liée à l’inactivation de MEN1.


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