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2.2.2 Les nouveaux agents antiplaquettaires
Le traitement des SCA et les patients coronariens traités par angioplastie bénéficient d’une bithérapie aspiririne + clopidogrel mais il a été démontré une hétérogénéité de la réponse à ces molécules et les patients hyporépondeurs présentent un sur-risque d’évènement ischémique. C’est pourquoi de nouvelles molécules permettant une inhibition plus rapide, plus intense et plus réproductible ont été développées. [88,127] Parmi celles-ci, deux sont actuellement commercialisées : le prasugrel et le ticagrelor.
2.2.2.1 Prasugrel

Le prasugrel, est une thienopyridine de 3ème génération, qui présente deux avantages essentiels comparativement à la ticlopidine et au clopidogrel : un début d’action plus rapide (30 minutes après la prise) et une activité plus puissante. [275] Le prasugrel bloque le récepteur P2Y12 sensible à l’ADP, de manière irréversible, comme la ticlopidine et le clopidogrel, mais avec une inhibition plaquettaire moins variable et plus prédictive. [91] Le prasugrel (EFIENT) a obtenu son AMM en 2010 et est utilisé avec une dose de charge de 60 mg et une dose d’entretien de 10 mg, 1 fois/jour. [139]

Le prasugrel est plus efficace que le clopidogrel, en termes de protection des IDM et thromboses sur stents, mais au prix d’accidents hémorragiques plus nombreux. C’est la raison pour laquelle il est contre-indiqué en cas d’AVC et qu’une dose plus faible (5 mg) est préconisée en cas de poids < 60 Kg, d’âge >75 ans et d’insuffisance rénale sévère. [8] L’étude TRITON-TIMI38 (TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel) [219,286] a comparé l’efficacité et la tolérance du prasugrel (dose de charge de 60 mg suivie d’une dose d’entretien de 10 mg/j) au clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie d’une dose de 75 mg/j) chez 13 608 patients sous bithérapie (aspirine + prasugrel ou clopidogrel) admis pour SCA avec un profil de risque élevé d’infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (STEMI) ou intermédiaire (angor instable), devant bénéficier d’une ICP. Les résultats montrent que pour 1 000 patients traités par le prasugrel, 23 infarctus ont été évités pour un surcroît de 6 complications hémorragiques majeures par rapport au clopidogrel. Le prasugrel diminue davantage le risque de récidive d’IDM et de thrombose de stent, quel que soit le type de stents, par rapport au clopidogrel. Le prasugrel est particulièrement efficace chez les diabétiques et chez les non répondeurs au clopidogrel. Le taux de non répondeurs au prasugrel n’est que de 3%. En revanche, le prasugrel présente un sur-risque d’hémorragie majeure par rapport au clopidogrel (2,4% au lieu de 1,8%). Les personnes âgées (>75 ans), les personnes de faible poids (<60 Kg) et les patients souffrant d’AIT/AVC ischémiques (risque d’hémorragie intra-crânienne) sont particulièrement exposés au risque de saignement spontané. [8] Le prasugrel est indiqué en association avec l'acide acétylsalicylique dans la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients avec un SCA traité par une ICP primaire ou retardée. [139,282]
2.2.2.2 Ticagrelor

Le ticagrelor est un AAP d’une nouvelle classe chimique, la famille des cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidines. C’est un inhibiteur direct et réversible du récepteur plaquettaire P2Y12 de l’ADP. Ce n’est pas une pro-drogue et il n’a pas besoin d’être métabolisé pour être actif. [91,215] Ces deux propriétés pharmacologiques le distinguent donc des thiénopyridines. [215] Les études de pharmacodynamie ont démontré que le ticagrelor a un pouvoir d’inhibition plaquettaire plus puissant, plus rapide et avec une moindre variabilité interindividuelle comparé au clopidogrel. [284]

Le ticagrelor (BRILIQUE) est commercialisé en France depuis 2010 et est utilisé à la dose de 90 mg, 2 fois/jour après une dose de charge de 180 mg. [146] Le ticagrelor a obtenu son AMM après les résultats de l’étude PLATO (The Study of Platelet Inhibition and Patients Outcomes) [174] effectuée chez 18 624 patients admis pour SCA. Le ticagrelor s’est révélé légèrement plus efficace que le clopidogrel pour diminuer le risque de décès (RR 0,78 , IC à 95% de 0,69 à 0,89, p < 0,05), d’IDM après SCA (RR 0,84 , IC à 95% de 0,75 à 0,95, p < 0,05), de thrombose sur stent (RR 0,75 , IC à 95% de 0,59 à 0,95, p < 0,05), mais non pour modifier le taux d’AIT/AVC ischémiques (RR 1,18 , IC à 95% de 0,91 à 1,52, ns). Son efficacité est diminuée lorsqu’il est associé à de fortes doses d’aspirine (> 300 mg/jour). Il n’a pas d’effet préférentiel chez le patient diabétique. Le risque d’hémorragie majeure (hémorragie intracrânienne ou digestive, perte de 30 à 50 g/l d’hémoglobine) n’est pas différent entre ticagrelor (11,6 %/an ) et clopidogrel (11,2 %/an) (p=0,433). Le ticagrelor en association avec aspirine est indiqué dans la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients adultes ayant un SCA (angor instable, NSTEMI ou STEMI), incluant les patients traités médicalement et ceux traités par une ICP ou un pontage coronaire. [146]
2.3 Arrêt ou maintien du traitement par agent antiplaquettaire ?
 De nombreuses études rétrospectives rapportent la survenue de SCA, d’IDM, d’AVC ischémiques et de décès chez des patients ayant interrompu leur traitement par aspirine durant la période postopératoire immédiate et dans le mois suivant. [25,30,60,64,65,102,103,112,116,1127,214,277]

Dans une méta-analyse [40], l’arrêt de l’aspirine chez un patient sous aspirine au long cours est associé une augmentation du risque d’évènement thrombotique (cardiaque ou neurologique) d’un facteur trois (OR 3,14 , IC à 95% de 1,75 à 5,61, p < 0,05). Ce risque d’événement indésirable thrombotique est encore plus élevé chez les patients ayant eu une implantation sous stent coronaire (OR 89,78 , IC à 95% de 29,90 à 269,60, p < 0,01).

De plus, Minassian et coll., 2010 [216] rapportent dans une enquête observationnelle rétrospective de patients ayant un antécédent de SCA (n=650 patients) ou d’IDM (n=525), une augmentation significative du nombre d’événement thrombotique durant les 4 semaines qui suivent un traitement dentaire (OR 1,5 , IC à 95% de 1,09 à 2,06, p < 0,05). Des observations [165,166] similaires sont rapportées avec un arrêt prématuré ou inaproprié du clopidogrel.

L’ensemble des données de la littérature soulignent le danger potentiel avec une augmentation de la morbimortalité en cas d’arrêt du traitement par AAP chez les coronariens ou chez les patients ayant une pathologie vasculaire cérébrale en vue d’une intervention chirurgicale.

Les complications thrombotiques indésirables ne sont pas immédiates et suivent l’interruption de l’aspirine et/ou du clopidogrel dans un délai moyen de 8 à 25 jours. L’effet délétère de l’arrêt du traitement par AAP s’expliquerait non seulement par la suppression de la protection antiplaquettaire mais aussi par l’existence d’un phénomène de rebond de l’activité plaquettaire à l’arrêt des AAP. [201]
La poursuite du traitement par AAP avant une intervention chirurgicale permet d’assurer la prévention du risque thrombotique. En contrepartie, cette stratégie thérapeutique majore le risque de saignement péri-opératoire.

Le risque de saignement postextractionnel en cas de maintien du traitement par aspirine ou clopidogrel moyen est estimé à moins de 2% avec des valeurs extrêmes allant de 0 à 18% selon les études (voir annexe 4). Pour l’ensemble de ces études cliniques [24,36,48,50,54,56,113,185,197,204,228,234,248,281], aucune complication hémorragique sévère non contrôlable par des mesures d’hémostase locale n’est rapportée. Deux études [212,237] ont évalué la perte sanguine après extraction dentaire chez des patients sous aspirine ou clopidogrel comparativement à des patients ne prenant pas d’aspirine ou ayant interrompu leur traitement par AAP 7 jours avant la procédure dentaire ou sous AINS. Même si les deux études signalent une plus grande perte sanguine chez les patients sous AAP comparativement aux groupes contrôles, il n’existe pas de différence significative. De plus, aucune différence en terme d’incidence de saignement postopératoire entre les groupes n’est rapportée.

En cas de bithérapie, l’incidence de saignement avec l’association aspirine + dipyridamole est similaire à celle observée avec l’aspirine seule. [228,278] En revanche, en cas d’association aspirine + clopidogrel, le risque de saignement, durant la période postopératoire immédiate est plus élevé en cas de bithérapie comparativement à l’aspirine seule (RR 28, p<0,001) et au clopidogrel (RR 24, p<0,001) [54,197] mais facilement contrôlable par des mesures d’hémostase locale. [36,54,197,227,228,234] Aucune hémorragie sévère ou tardive n’est rapportée. Une hémostase chirurgicale simple associant hémostatique local et sutures permet de contrôler efficacement le risque de saignement péri-opératoire. Par ailleurs, des études [165,166] ont montré chez des patients porteurs de stents, la survenue d’événement thrombotique dans une période de 1 à 3 mois suite à l’arrêt de la bithérapie (arrêt du clopidogrel et poursuite de l’aspirine). Ceci soulève la question d’un possible « phénomène de rebond prothrombotique » à l’arrêt du clopidogrel [257], effet délétère également évoqué avec l’aspirine [60,102,103] mais dont la physiopathologie n’est toujours pas élucidée. [18]
 L’ensemble des études cliniques montrent que les extractions dentaires peuvent être réalisées sous aspirine ou clopidogrel en monothérapie (voir annexe 5) et en association (voir annexe 6) sans modification du traitement. Les données scientifiques concernant la ticlopidine et l’association aspirine + dipyridamole sont très pauvres, il n’en ressort pas de différence statistiquement significative en terme de risque hémorragique comparativement à l’aspirine et au clopidogrel. Concernant le prasugrel et le ticagrelor, aucune donnée n’est publiée, ces molécules, étant exceptionnellement prescrites en monothérapie.
Aucune donnée bibliographique n’est actuellement disponible concernant le risque de saignement associé à la pose d’implant chez un patient sous AAP. Dans l’état actuel des connaissances, la pose d’implant est un acte à risque hémorragique faible à modéré en l’absence de décollement mucopériosté dépassant la ligne de jonction muco-gingivale. Malgré l’absence de données de la littérature, la pose d’implant(s) dentaire(s) peut être pratiquée sans interrompre la thérapeutique antiplaquettaire (monothérapie ou bithérapie), compte tenu du fait la facilité d’accès de la zone opératoire et de l’efficacité de l’hémostase locale.
 En cas de chirurgie orale plus invasive (ex : chirurgie préimplantaire, chirurgie des kystes et tumeurs bénignes des maxillaires), aucune donnée bibliographique n’est disponible à ce jour. Pour ce type de chirurgie, comme le risque de saignement est plus élevé ou plus difficilement contrôlable, le maintien de la thérapeutique antiplaquettaire doit être discuté au cas par cas, en tenant compte de la balance bénéfice/risque (thrombotique et hémorragique) entre le praticien et le médecin prescripteur. Deux stratégies de gestion de la bithérapie peuvent être proposées : maintien de la bithérapie ou arrêt partiel de la bithérapie (arrêt du clopidogrel ou prasugrel ou ticagrelor et poursuite de l’aspirine). [8,60,127,162,163]

2.4 Quel test biologique peut-on utilisé pour évaluer le risque hémorragique chirurgical chez les patients sous agent antiplaquettaire ?
Historiquement, le temps de saignement (TS) était utilisé pour le bilan de l’hémostase pré-opératoire ainsi que pour l’exploration d’un syndrome hémorragique. Même si de nombreuses études [24,49,240] ont mis en évidence un allongement du TS chez les patients traités par AAP, des études systématiques datant de 1990 avaient montré que le TS avait une valeur prédictive du risque hémorragique très faible. [198,250] Depuis 1998, en France, la prescription d’un TS en pré-opératoire n’est plus recommandée. [161] De nombreuses sociétés savantes [61,70,265] ont depuis avalisé cette recommandation. Le TS (quelle que soit la méthode d’exploration : Duke ou Ivy) n’est plus inscrit à la nomenclature des actes de biologie médicale (NABM) depuis février 2013. [177] D’autres tests sont proposés à l’heure actuelle pour surveiller les traitements antiplaquettaires. Il en existe deux familles principales : les tests d’aggrégation qui mesurent la réactivité des plaquettes à la stimulation d’un agoniste (acide arachidonique, adénosine diphosphate ADP), et ceux qui mesurent plus spécifiquement l’effet d’un médicament sur sa cible moléculaire (taux de thromboxane B2 urinaire pour l’aspirine, test VASP pour le clopidogrel). Dans le premier cas, les tests permettent de dire si les plaquettes du patient sont plus ou moins réactives lors d’une stimulation par un agoniste. Dans le second cas, les tests permettent de mesurer l’état d’inactivation de la cible moléculaire des médicaments prescrits, COX 1 pour l’aspirine, récepteur P2Y12 pour le clopidogrel et les autres inhibiteurs de ce récepteur. L’intérêt de ces tests d’inhibition plaquettaire est d’identifier les patients « mauvais répondeurs » ou « résistant aux AAP ». Pour l’heure, aucun de ces tests n’a fait la preuve de son utilité dans l’évaluation du risque hémorragique chirurgical chez des patients sous AAP et ils ne sont pas recommandés en routine.


    1. Quelle hémostase locale doit-on réaliser pour contrôler le risque hémorragique chirurgical ?


Les mesures d’hémostase conventionnelles (sutures, compression, électrocoagulation) sont indispensables.

 En cas d’extraction simple (unitaire et multiple), les mesures d’hémostase conventionnelles (sutures + compression mécanique de 30 minutes) sont efficaces et suffisantes pour contrôler le saignement postopératoire chez les patients sous aspirine [24,50,185,204,281] ou sous clopidogrel [54,197] avec un taux de saignement postopératoire résiduel acceptable d’environ 2 à 3%. Sous bithérapie aspirine + clopidogrel, une hémostase locale associant sutures + compression semble insuffisante [197] et le recours à des hémostatiques locaux (éponge de collagène, mèche d’oxycellulose, colle de fibrine). [36,54,,227,234,239,248] En cas de bithérapie, un taux plus élevé de saignement est observé durant la première heure postopératoire. [197,234, 239] Malgré l’absence de données de la littérature, en cas de pose d’implant(s), la réalisation de sutures et d’une compression digitale sont suffisantes pour assurer le contrôle d’hémostase.

 En cas d’extraction chirurgicale, le recours à des hémostatiques chirurgicaux (éponge de gélatine, fibrine, collagène, mèche d’oxycellulose) en complément aux mesures d’hémostase conventionnelle est recommandé, que le patient bénéficie d’une monothérapie [113] ou d’une bithérapie antiplaquettaire. [54,197,227] Pour des chirurgies à risque hémorragique élevé avec des décollements muqueux importants, des mesures similaires doivent être appliquées.

L’ensemble de ces travaux est présenté sous forme de tableaux synthétiques en annexe 5 et en annexe 6.


    1. Traitement curatif des complications hémorragiques


La prise en charge d’une complication hémorragique repose toujours sur une reprise de l’hémostase locale. Elle est le plus souvent identique à la prise en charge initiale. Si le recours à des hémostatiques chirurgicaux à titre préventif n’est pas systématique chez les patients sous AAP, l’emploi de ces produits en présence d’une complication hémorragique est indispensable. Aucune complication hémorragique sévère (c’est-à-dire non contrôlable par des mesures d’hémostase locale) n’est rapporté dans la littérature. Il n’existe aucune donnée sur le prasugrel et le ticagrelor.

Dans le cas d’une complication hémorragique exceptionnellement non contrôlable par une reprise de l’hémostase locale, des auteurs préconisent l’utilisation de desmopressine ou de transfusion plaquettaire. Aucune étude clinique ne valide actuellement de telles mesures.

Si le recours à des hémostatiques chirurgicaux à titre préventif n’est pas systématique, l’emploi de ces produits en présence d’une complication hémorragique est indispensable.
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