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3. Spécificités de la prise en charge des patients traités par antivitamines K
3.1 Les enjeux
La maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) regroupe la thrombose veineuse superficielle (TVS), la thrombose veineuse profonde (TVP) et l’embolie pulmonaire (EP). La TVS est une pathologie bénigne, alors que la TVP et sa complication l’EP, par migration embolique de thrombus dans la circulation artérielle pulmonaire, sont associées à une morbidité et mortalité importantes. [4] La MTEV est une maladie fréquente. En France, l’incidence de la TVP et de l’EP sont estimées respectivement à 1,24/1 000 habitants/an et 0,6/ 1 000 habitants/an. [233] Les TVP et EP sont responsables de 10 000 décès/ an et de 10% des décès hospitaliers. [4,80,264] De nombreuses chirurgies sont associées à un risque élevé de TVP en l’absence de traitement prophylactique. Il s’agit principalement de la chirurgie orthopédique et traumatologique, de la chirurgie abdominale, urologique et gynécologique majeures. [80,264]

Les cardiopathies emboligènes sont, dans 20% des cas, la cause d’AVC ischémiques. [155] Les principales sources cardiaques d’emboles sont : l’arythmie cardiaque par fibrillation auriculaire (ACFA) [157], les cardiopathies valvulaires et l’IDM compliqué. [158]

L’ACFA est l’arythmie cardiaque la plus fréquente. Sa prévalence est estimée à 1 à 2 % de la population et concerne entre 750 000 et 1 million de patients en France. Elle croît avec l’âge, les deux tiers des patients ont entre 75 et 85 ans. [157] Les données nationales issues du PMSI de 2007 rapportent 84 000 hospitalisations par an avec un diagnostic principal de ACFA et un chiffre de 349 000 lorsque l’ACFA est codée comme diagnostic secondaire. [191] La fréquence de survenue d’AVC ischémique chez les patients atteints d’ACFA varie de moins de 2% par an (chez les patients sans risque cardiovasculaire associé) à plus de 10% par an (en cas antécédent d’AIT/AVC, hypertension artérielle, insuffisance cardiaque, âge >75 ans). [129,210] Le risque thrombomembolique est évalué à l’aide des scores CHADS2 et CHA2DS2-VASc. [190,210] L’aspirine ne fait plus partie des options thérapeutiques. [210]

Les cardiopathies valvulaires (valvulopathies et prothèses valvulaires) ont une prévalence estimée à moins de 2% de la population générale et croît également avec l’âge (prévalence comprise entre 10 et 15% chez les patients de plus de 75 ans). [158] Les patients présentant un rétrécissement mitral serré en ACFA ou porteurs d’une prothèse valvulaire sont à haut risque d’accident thrombotique. [158] Chaque année, 100 000 patients sont atteints d’infarctus du myocarde (IDM) et près de 13% des patients pris en charge décèdent au cours de la première année. [154] Le risque d’AVC ischémique est majeur durant les 6 premiers mois qui suivent l’IDM. A distance de l’IDM, le risque d’AVC est d’environ 1,5% par an. Certaines situations, comme la persistance d’un thrombus mural, l’existence d’anévrysme de la paroi ventriculaire ou de zone akinétique franche, d’une insuffisance cardiaque et d’un trouble du rythme associé, sont particulièrement thrombogènes (risque thrombotique annuel estimé entre 4 et 7%). [158].

Les AVK sont indiqués dans la prévention de ces accidents thrombo-emboliques et sont habituellement prescrits en relais d’un traitement initial par l’héparine, anticoagulant injectable et plus adapté lors de la phase aiguë. [9] Les anticoagulants n’exercent aucune action directe sur un thrombus déjà formé ni sur les lésions tissulaires ischémiques. Toutefois, dans les cas où le thrombus est formé, l’administration d’anticoagulants vise à empêcher le caillot de grossir et à prévenir les complications thromboemboliques secondaires qui pourraient entraîner des séquelles graves et même d’issue fatale.

Plus des deux tiers des prescriptions des AVK relèvent de la cardiologie (valvulopathies, troubles du rythme, syndromes coronariens), tandis que moins de 20% relèvent de la pathologie veineuse thrombo-embolique. Dans les indications relevant de la cardiologie, le traitement est prescrit le plus souvent à vie. Dans les indications pour la MTEV, le traitement est généralement plus court, schématiquement de 3 mois à 1 an. [262]
Quatre pour cent de la population française bénéficie d’un traitement anticoagulant. En 2013, plus d’1 million de patients ont été traités par AVK. [10]

Dans la très grande majorité des cas, le traitement est prescrit par un spécialiste et sa surveillance est assurée par le médecin généraliste en collaboration avec un laboratoire d’analyse médicale. Les AVK sont caractérisés par une fenêtre thérapeutique étroite et l’équilibre thérapeutique s’avère parfois difficile à obtenir. Pour chaque patient, la dose nécessaire d’AVK est variable et doit être ajustée selon les résultats de l’INR. Les interactions médicamenteuses, les habitudes alimentaires et les maladies intercurrentes doivent être clairement identifiés et suivies dans le temps, afin d’ajuster le traitement AVK en conséquence. [262]

Les AVK entrainent un risque accru de saignement majeur. Celui-ci est estimé à 3 % par an. Ces hémorragies viennent au 1er rang des accidents iatrogènes, avec 13% des hospitalisations pour effets indésirables médicamenteux, soit environ 17 000 hospitalisations par an. Elles sont directement responsables de 0,6% des décès par an recensés chez les patients traités au long cours par AVK. [122]

3.2 Les antivitamines K
La découverte de la première molécule AVK date de 1920, c’est le dicoumarol, principe actif des raticides ou « mort aux rats ». Il a fallu attendre les années 40 pour définir la dose thérapeutique.

L’action anticoagulante des AVK est une action indirecte, elle est liée à la réduction de la synthèse hépatique des facteurs de coagulation vitamines K-dépendants (facteurs II, VII, IX et X). Le degré d’anticoagulation obtenue est dépendant de la dose prescrite et de la susceptibilité individuelle. Il est apprécié par la valeur du temps de Quick exprimé en International Normalized Ratio (INR). La sensibilité du malade au médicament étant imprévisible, la posologie doit être adaptée et contrôlée régulièrement en fonction de la valeur de l’INR. [125]

Les valeurs ciblées de l’INR se situent habituellement entre 2 et 3 lorsque le risque thrombotique est modéré et entre 3 et 4,5 lorsqu’il est majeur. [12]

Il existe deux familles d’AVK : les indanediones et les coumariniques. Trois molécules sont disponibles en France : l’acénocoumarol, la warfarine et la fluindione. [9,10]
3.2.1 Acénocoumarol
L’acénocoumarol est un dérivé coumarinique à demi-vie courte (8 à 9 heures), commercialisé depuis 1990 sous le nom de MINISINTROM à la dose de 1 mg et de SINTROM à la dose de 4 mg sous forme de comprimé quadrisécable. [130] C’est un AVK d’action rapide et de courte durée d’action (24 heures). Ce médicament est administré en 1 à 2 prises par jour. En cas de prise unique, il est préférable que la prise ait lieu le soir, afin de modifier la posologie dès que possible après les résultats de l’INR. L’utilisation de cet AVK est cependant peu prescrite car plus à risque d’instabilité thérapeutique. [262]
3.2.2 Warfarine
La warfarine est l’AVK le plus prescrit dans le monde. Elle est commercialisée, en France depuis 1977, sous le nom de COUMADINE à la dose de 2 mg et 5 mg, à raison de 1 prise par jour. [147] Il s’agit d’un dérivé coumarinique à demi-vie longue (35 à 45 heures). L’effet anticoagulant est maximal entre 72 et 96 heures suivant l’administration. La durée d’action d’une seule dose de warfarine varie selon les individus entre 2 à 5 jours (96 à 120 heures). [262]
3.2.3 Fluindione
La fluindione est le seul dérivé indanedione. Elle est prescrite depuis 1988 sous le nom de PREVISCAN à la dose de 20 mg en comprimé quadrisécable. [144] C’est l’AVK le plus utilisé en France. Il s’agit d’une molécule à demi-vie longue (30 heures) avec un délai d’action et une durée d’action prolongés (48 à 72 heures). [262]
3.3 Arrêt ou maintien du traitement par AVK ?
Près de 10% des patients sous AVK ont chaque année d’une intervention chirurgicale. [9] Trois attitudes cliniques sont possibles : maintenir le traitement, l’arrêter ou réaliser un relais héparinique. Le choix de la modalité vis-à-vis de la gestion des AVK en cas de chirurgie orale dépend en premier lieu du type de chirurgie envisagée (chirurgie dento-alvéolaire ou chirurgie à risque haut hémorragique). [37] Le deuxième critère est la présence ou non de facteurs locaux ou généraux susceptibles de majorer le risque hémorragique. L’existence de plusieurs facteurs de risque peut conduire à une situation à haut risque hémorragique. Dans les rares cas de chirurgie orale à risque hémorragique élevé, deux situations peuvent être distinguées en fonction du risque thrombotique (voir annexe 8). Enfin, le cas particulier de l’association AVK + AAP sera également abordé.
3.3.1 Anesthésie locale (AL) et loco-régionale (ALR).
Bajkin et coll., 2012 [34] rapporte l’inocuité de la réalisation d’une anesthésie locale chez des patients sous AVK quelle que soit la technique pratiquée : infiltration sous-muqueuse, bloc du nerf alvéolo-dentaire (BNAI). Sur un total de 560 injections, dont 96 BNAI, seuls deux hématomes mineurs sont décrits. Aucun hématome expansif dans l’espace ptérygomandibulaire n’est signalé.
3.3.2 Chirurgie dento-alvéolaire
3.3.2.1 Extraction(s) dentaire(s)

Wahl, 1998 [283] dans une revue systématique rapporte que sur 493 patients ayant arrêté leur AVK avant une procédure dentaire. Cinq patients (1%) ont présenté des complications thrombotiques sévères dont 4 fatales. Akopov et coll., 2005 [14] dans une étude rétrospective sur une période de 12 mois rapportent que sur 197 AVC ischémiques d’origine cardiaque, 14 patients (soit un taux de 7,1%) avaient interrompu leur traitement par warfarine 5,4 jours en moyenne avant l’accident cérébral en vue d’une intervention chirurgicale programmée. L’instauration d’un relais préalable ou non n’est pas précisé dans cette étude.

L’arrêt d’un traitement AVK comporte donc un risque d’accident thrombotique non négligeable et inacceptable dans le cadre d’une chirurgie à faible risque hémorragique. Deux études comparatives, randomisées et ouvertes [55,99] ont également montré que le taux de saignement postopératoire après extraction dentaire n’était pas statistiquement différent entre le groupe de patient pour lequel la warfarine a été maintenue du groupe où elle é été arrêtée deux jours avant la procédure lorsqu’une hémostase chirurgicale était réalisée.
Karsh et coll., 2011 [180] ont comparé la perte sanguine après extraction dentaire en fonction du mode de gestion de l’AVK (poursuite, arrêt, substitution) chez des patients porteurs de prothèses valvulaires (avec un INR cible entre 3 et 4). La perte sanguine a été déterminée en mesurant la quantité de sang imbibée au niveau de compresses pendant les 20 premières minutes. La quantité de saignement a été de 2486  1408 mg (warfarine seule), 999  425 mg (relais warfarine - HPBM), 1288  982 mg (relais warfarine - HNF) et 1726  876 mg (contrôle). Une hémotase chirurgicale a été ensuite réalisée après les 20 minutes de compression à l’aide d’une mèche d’oxycellulose et des points de sutures. Aucun saignement grave n’est rapporté et le nombre de compresse(s) utilisée(s) ne diffère pas selon les groupes. Les résultats de cette étude montrent que malgré une perte sanguine plus importante en cas de maintien du traitement par warfarine, celle-ci est de faible intensité et aisément contrôlable par des mesures d’hémostase locale.
Les études, présentées sous forme de tableau synthétique en annexe 7, confirment qu’il n’existe aucun élément en faveur de l’arrêt des AVK avant des extractions dentaires.
L’utilité d’une adaptation posologique ou d’un traitement substitutif (relais héparinique) en cas d’extraction(s) dentaire(s) et ce qu’elle que soit la valeur de l’INR et/ou du risque thrombo-embolique comparativement à la stratégie du maintien de l’AVK n’a pu être démontrée. [23, 33,39,46,66,73,82,104,114,115,174,183,229,244,247,254,269]
Quel que soit le risque thrombo-embolique du patient, en cas de chirurgie dento-alvéolaire, le traitement par AVK ne doit pas être suspendu et la mise en place d’un relais héparinique ne doit plus être pratiqué.
Sur les 28 études contrôlées retenues [17,20,21,28,33,41,42,45,46,51,55,57,58,63,82,99,114,126, 181,209,223,225,249,254,255,263,269,290] ayant évalué la poursuite du traitement AVK en cas d’extraction dentaires, les facteurs importants permettant d’assurer une sécurité hémorragique acceptable sont une valeur pré-opératoire de l’INR stable et inférieur à 4 et le recours systématique à une hémostase locale.

En cas de poursuite du traitement par AVK avec un INR stable et inférieur ou égal à 4, le risque de complications hémorragiques sévères après extraction(s) dentaire(s) (recours à l’hopital et reprise chirurgicale) varie entre 0 et 2,77% selon ces études. Aucune complication grave (tranfusion, décès) n’est rapportée.

Une monothérapie antiplaquettaire (le plus souvent de l’aspirine ou du clopidogrel) associé au traitement AVK n’expose pas un surcoût d’événement de saignement. [35,223,225]

Cette attitude clinique d’intervenir sans modification pré-opératoire du traitement AVK est la plus sûre pour le patient, mais également la moins onéreuse en comparaison au coût d’un relai héparinique. [66,73,242]
3.3.2.2 Implant(s) dentaire(s)

La pose d’implant(s) dentaire(s) chez les patients sous AVK est envisageable sauf risque médical associé. [205] Elle est contre-indiquée chez les patients à haut risque d’endocardite infectieuse, en particulier les patients porteurs d’une prothèse valvulaire mécanique ou biologique. [5]

Dans une étude cas - témoin, Bacci et coll., 2011 [28] ont comparé l’effet de la prise de warfarine avec un INR < 4 (1 heure avant la chirurgie) sur la survenue de complication hémorragique post-opératoire après la pose d’implant(s) dentaire(s). La même procédure d’hémostase chirurgicale associant sutures + pression sur une compresse imbibée d’acide tranexamique pendant 10 minutes est appliquée dans les deux groupes. Deux complications de saignements pour 50 patients sont rapportées dans le groupe traité (maintien de l’ AVK) et trois complications pour 109 patients dans le groupe témoin (patients en bonne santé ne prenant pas d’AVK). Toutes les complications hémorragiques ont été traitées avec succès par une simple pression mécanique avec de l’acide tranexamique. Aucune hémorragie grave n’est signalée.
3.3.3 Chirurgie à risque hémorragique élevé
En cas de chirurgie à haut risque hémorragique, l’objectif est de limiter le risque de saignement et/ou d’hématome compressif lié à l’acte. L’arrêt du traitement par AVK parait alors offrir la meilleure protection contre la survenue d’une hémorragie postopératoire, mais cette gestion des AVK augmente le risque de survenue d’événement thrombotique durant la période postopératoire. Dès lors, le risque thrombotique lié à l’arrêt momentané de l’AVK doit être pris en compte. Son évaluation est de la responsabilité du médecin qui a prescrit l’AVK.

Les patients sous anticoagulants au long cours peuvent être classés en fonction du risque thrombo-embolique en risque élevé, modéré ou faible. [39] Les patients à haut risque ont un risque thrombotique artériel annuel de 10% ou plus (ex : patient porteur de valve mécanique, syndrome coronarien récent < 6 mois) et un risque thrombo-embolique veineux à 1 mois à plus de 10 % (ex : thrombose veineuse < 6 mois). Un risque thrombo-embolique est considéré comme faible pour les patients présentant un risque thrombotique artériel annuel de moins de 5% (ex : ACFA) et un risque thrombotique veineux de moins de 2% (thrombose veineuse > 6 mois). [23,39] Douketis et coll., 2012 [86] rapportent dans une revue systématique, que le taux moyen thrombotique en péri-opératoire chez les patients sous AVK était estimé à 0,60% chez les patients ayant une MTEV, de 0,57% chez les patients en ACFA et de 0,80% chez les patients porteurs de valves mécaniques avec une gravité plus élevée. Il est établi que le taux de récidives thrombotiques suite à l’arrêt inopiné et/ou dans un contexte chirurgical d’un traitement par AVK est plus important lors du premier mois et est plus élevé pour les patients chez lesquels le risque thrombogène est élevé. [264] Aussi, deux situations peuvent être distinguées : les patients à risque thrombotique faible et les patients à risque thrombotique élevé. [9,122]

Dans les cas de chirurgie orale à risque hémorragique élevé (ex : chirurgie pré-implantaire), le médecin prescripteur doit être informé afin d’évaluer le risque thrombotique, de définir la stratégie thérapeutique vis-à-vis du traitement par AVK (arrêt pur et simple des AVK, relais héparinique) et des modalités de prise en charge (en pratique de ville, prise en charge hospitalière). [172]
3.3.3.1 Patients à risque thrombotique faible

Chez les patients traités pour une ACFA sans antécédent embolique et les patients traités pour une MTEV à risque modéré, le risque thrombotique lié à un cas un arrêt de l’AVK est considéré comme suffisamment faible (que ce soit en terme de fréquence ou de gravité), pour proposer d’interrompre l’anticoagulation par AVK sans relais pré-opératoire par héparine. [85,86,110,122] L’arrêt de l’AVK en pré-opératoire en cas de chirurgie à risque hémorragique élevé chez un patient à risque thrombotique faible est la stratégie thérapeutique recommandée par le GEHT et la HAS [122]. Un schéma récapitulatif du protocole d’arrêt des AVK est présentée en annexe 9. L’AVK doit être stoppé 3 à 5 jours avant la date de l’intervention. L’AVK doit être repris dans les 24 à 48 heures postopératoires. La vitesse d’obtention d’un nouvel état d’équilibre est comprise entre 4 et 5 demi-vies après toute modification de posologie. [262] Lorsque la reprise des AVK n’est pas possible dans ce délai de 48 heures, un relais postopératoire par HPBM ou HNF à dose curative doit être réalisé. [122]
3.3.3.2 Patients à risque thrombotique élevé

Les patients porteurs de valves cardiaques mécaniques (tout type), les patients traités pour une ACFA avec antécédent embolique et les patients traités pour une MTEV à haut risque (TVP proximale et/ou EP < 3 mois, MTEV récidivante idiopathique), le risque de complications thrombotiques est considéré comme majeur. [122] Pour réduire la fenêtre thérapeutique, c’est-à-dire la durée de la période durant laquelle le patient est insuffisamment anticoagulé (valeur INR < INR cible), un relais péri-opératoire par héparine à doses curatives est recommandé. [122] Le recours à un traitement substitutif vise également à mieux maîtriser le saignement opératoire, tout en minimisant le risque thrombo-embolique. [33,84,108] Trois options sont possibles : héparine non fractionnée (HNF) à la séringue électrique, HNF en sous-cutanée (2 à 3 injections par jour), héparines de bas poids moléculaires (HBPM) en sous-cutanée (1 à 2 injections par jour).

Les modalités d’un relais héparinique pré-opératoire en vue d’une chirurgie sont détaillées dans les recommdandations émises par le GEHT et l’HAS publiées en 2008. [122] En premier lieu, il est recommandé de mesurer l’INR 7 à 10 jours avant l’intervention. Si l’INR est en zone thérapeutique, il est recommandé d’arrêter les AVK 4 à 5 jours avant l’intervention. La valeur de 1,5 est retenue comme seuil d’INR en dessous duquel il n’y a pas de majoration des complications hémorragiques péri-opératoires. Chez le patient à haut risque thrombo-embolique, le relais par héparine consiste à couvrir la période pré- et postopératoire durant laquelle les AVK ne sont pas efficaces. Pour cela, il faut commencer l’héparine à doses curatives 48 heures après la dernière prise de fluindione ou de warfarine ou 24 heures après la dernière prise d’acénocoumarol. La réalisation d’un INR, la veille de l’intervention, est recommandée. Les patients ayant un INR supérieur à 1,5 la veille de l’intervention recevront 5 mg de vitamine K per os et un nouveau contrôle de l’INR devra être réalisé le matin de l’intervention. L’arrêt des héparines est recommandé comme suit : HNF IV à la seringue électrique (arrêt 4 à 6 heures avant la chirurgie), HNF SC (arrêt 8 à 12 heures avant la chirurgie), HBPM (dernière dose 24 heures avant l’intervention). Le contrôle du TCA ou de l’activité anti-Xa le matin de l’intervention n’est pas nécessaire. Après l’intervention, les AVK et les héparines sont repris dès que possible en fonction du risque hémorragique et thrombo-embolique. Le traitement par héparine est interrompu après 2 INR successifs en zone thérapeutique à 24 heures d’intervalle. Un schéma récapitutatif du protocole d’arrêt et de reprise de l’AVK avec un relais héparinique en péri-opératoire est présentée en annexe 10. Si la procédure de relais n’est pas réalisée dans un parcours de soins coordonné en ville, la HAS recommande d’hospitaliser le patient, au plus tard la veille de la chirurgie, pour adapter l’anticoagulation.

La mise en place d’un relais héparinique permet globalement de réduire le taux d’évènement thrombotique mais augmente le taux d’évènement hémorragique (comparativement au protocole d’arrêt des AVK). [272,273,274] Kovacs et coll., 2004 [84] dans une étude prospective, multicentrique chez des patients à haut risque thrombo-embolique (prothèse valvulaire mécanique et ACFA avec facteurs de risque majeur) ont mesuré l’efficacité et le profil de sécurité en cas de relais héparinique à dose curative par une HBPM (dalteparine 200 U/kg/jour) en ambulatoire. Dans cette étude, la fréquence de thrombose et de saignement sévère était de 3,6 et 6,7% respectivement.

En résumé, en cas de chirurgie dento-alvéolaire, le risque hémorragique est faible et facilement contrôlable par une hémostase locale. Les extractions dentaires et la pose d’implants dentaires peuvent être réalisées sans interrompre les AVK (après contrôle de l’INR et vérification d’une valeur  4).

Pour les interventions et actes invasifs à risque hémorragique élevé, l’arrêt des AVK avec ou sans relais héparinique, en fonction du risque thrombotique du patient, est recommandé. La décision d’interrompre temporairement le traitement AVK, doit être prise après concertation avec le médecin qui a prescrit l’AVK, l’anesthésiste (en cas d’anesthésie générale) et le chirurgien. L’ensemble de la démarche adoptée doit faire l’objet d’un protocole écrit .
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