Rapporteur








télécharger 1.24 Mb.
titreRapporteur
page9/22
date de publication24.01.2018
taille1.24 Mb.
typeRapport
c.21-bal.com > comptabilité > Rapport
1   ...   5   6   7   8   9   10   11   12   ...   22

4.2 Les anticoagulants oraux directs
Trois molécules AOD sont actuellement commercialisées en France : le dabigatran étexilate, qui inhibe le facteur II activé (IIa ou thrombine) ; le rivaroxaban et l’apixaban qui inhibent le facteur X activé (Xa). [9,10]
4.2.1. Dabigatran étexilate
Le dabigatran étexilate est un inhibiteur direct de la thrombine (anti-IIa direct) dont l’inhibition est concentration dépendante, compétitive, hautement sélective et réversible. [97,279] Ce médicament est commercialisé sous le nom de PRADAXA et existe en trois dosages en France : 75 mg, 110 mg et 150 mg. PRADAXA 75mg et PRADAXA 110 mg sont indiqués dans la prévention primaire des événements thrombo-emboliques veineux chez les adultes ayant bénéficié d’une chirurgie progammée pour prothèse totale de la hanche (PTH) ou du genou (PTG) (AMM obtenue en mars 2008). [148] La durée maximum du traitement est limitée à 35 jours. PRADAXA 110 mg et PRADAXA 150 mg sont utilisés dans la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique (ES) chez les patients adultes présentant une ACFA non valvulaire associée à un ou plusieurs des facteurs de risque (antécédent d’AVC/AIT, ES, FEV gauche <40%, insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA II), âge 75 ans, diabète, HTA) (AMM obtenue en août 2011). Les posologies de 220 mg par jour (2 x 110 mg) et de 300 mg par jour (2 x 150 mg) sont recommandées chez les patients où il existe un ou plusieur(s) facteur(s) de risque(s). [148, 282] Le dabigatran étexilate a été évalué et son efficacité comparée pour chacune de ses indications, soit à l’enoxaparine (40 mg x 1 fois/jour) (essai RE-MODEL) [94], RE-NOVATE I [95] et II [98]), soit à la warfarine (avec un INR cible de 2-3) (études RECOVER [258] et RE-LY [67,100]). Au cours des études cliniques de phases I, II et III, des facteurs de risques d’hémorragies graves ont été identifiés, à savoir une posologie élevée (> 220 mg/jour), une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 50 mL/min) et le sujet âgé (> 80 ans). [67,128,258] A noter, qu’il n’existe cependant aucune différence entre le dabigatran étexilate et la warfarine en terme de mortalité globale.
4.2.2. Rivaroxaban
Le rivaroxaban est un inhibiteur direct, hautement sélectif et compétitif du facteur Xa (anti-Xa direct). Sa sélectivité pour le facteur Xa est supérieure à 10 000 fois celle des autres sérines protéases (facteurs Va, IXa, XIa, thrombine et protéine C activée). [119] Le rivaroxaban peut inhiber à la fois le facteur Xa libre mais également le facteur Xa au sein du complexe prothrombinase ainsi que le facteur Xa associé au caillot. L’inhibition du facteur Xa interrompt les voies intrinsèque et extrinsèque de la cascade de coagulation sanguine, inhibant ainsi la génération de thrombine et le développement du thrombus. Le rivaroxaban n’inhibe pas la thrombine (facteur IIa) et il n’a aucun effet démontré sur les plaquettes. [217] Le rivaroxaban est commercialisé sous le nom de XARELTO et existe en France sous trois dosages : 10 mg, 15 mg et 20 mg. Les indications pour le rivaroxaban diffèrent en fonction du dosage utilisé. XARELTO 10 mg est indiqué pour la prévention primaire des évènements thrombo-emboliques veineux chez les patients bénéficiant d’une intervention programmée de chirurgie orthopédique majeure (PTH, PTG) (AMM obtenue en décembre 2008). [149] La durée maximale du traitement est habituellement de 35 jours et démarre 6 à 10 heures après l’intervention. XARELTO 15 mg et XARELTO 20 mg sont recommandés dans la prévention des AVC et embolies systémiques en cas d’ACFA non valvulaire associée à un ou plusieurs facteurs de risque (idem à ceux cités pour le dabigatran) et le traitement préventif et curatif des TVP et de leurs complications (AMM obtenue en 2012). [282] Les études RECORD 1 [96], 2 [178] et 3 [189] ont montré la supériorité du rivaroxaban (10 mg 1 fois/j) par rapport à l’enoxaparine (40 mg 1 fois/ j) dans la thrombophylaxie de la chirurgie orthopédique programmée pour une durée totale respectivement, entre 10 et 14 jours pour la PTG et entre 31 et 39 jours la PTH. Dans la prévention et le traitement de la MTEV (etudes EINSTEIN) [92,93] et la prévention des AVC ischémiques et des ES chez les sujets atteints d’ACFA non valvulaire présentant un ou plusieurs facteurs de risque (étude ROCKET-AF) [238], le rivaroxaban a démontré sa non-infériorité en termes d’efficacité et de sécurité par rapport aux traitements classiques (énoxaparine, warfarine). Il n’y a pas de différence significative en ce qui concerne les hémorragies majeures et le taux de mortalité global. A noter que dans le groupe rivaroxaban, les hémorragies cérébrales mortelles étaient moins nombreuses.
4.2.3. Apixaban
L’apixaban, comme le rivaroxaban, est un inhibiteur direct et sélectif du facteur Xa, sans activité sur la thrombine. [287] C’est donc essentiellement sur leurs caractéristiques pharmacocinétiques, que ces deux molécules se distinguent. Il n’y a pas d’interaction alimentaire rapportée dans la littérature. Son élimination rénale est faible (25% sous forme active). De ce fait, l’altération de la fonction rénale modifie peu la pharmacocinétique de l’apixaban, contrairement aux autres AOD (rivaroxaban et surtout dabigatran étexilate). [128,288] L’apixaban est commercialisé en France sous le nom d’ELIQUIS et existe sous deux dosages : 2,5 et 5 mg. ELIQUIS 2,5 mg est indiqué dans thrombophylaxie en cas de PTH ou de PTG et ELIQUIS 5 mg, dans la prévention des AVC ischémiques et des ES chez les patients atteints d’une ACFA présentant un ou plusieurs facteurs de risque (les mêmes que pour le dabigatran étixelate et le rivaroxaban). [152,282] L’efficacité et la tolérance de l’apixaban (5 mg x 2fois/j) ont été évaluées dans chez les patients présentant une ACFA soit par rapport à l’aspirine (81 à 324 mg) (étude AVERROES) [68], soit à la warfarine (avec un INR cible 2-3) (étude ARISTOTLE). [120] Ces deux études montrent des résultats globalement en faveur de l’apixaban.
4.3 Arrêt ou maintien du traitement par anticoagulant oral direct ?
Aucune étude n’est actuellement disponible pour évaluer le risque hémorragique en cas d’extraction dentaire chez un patient sous AOD. L’analyse exhaustive de la littérature n’a retrouvé que cinq sources d’information de faible niveau de preuve : un cas clinique [293], une série de cinq cas cliniques [47], trois revues systématiques de la littérature [77,101,105] et l’analyse rétrospective de l’essai RE-LY pour le dabigatran [164] et l’étude ROCKET-AF pour le rivaroxaban [238].
Romond et coll., 2013 [293] rapportent le cas d’un patient de 67 ans ayant pour antécédent une ACFA, un diabète de type 2, une HTA et une hyperlipidémie, traité par une bithérapie ayant bénéficié d’extractions dentaires multiples (8 dents maxillaires) associé à une alvéoloplastie et sous bithérapie dabigtran (2 x 150 mg/ jour) + aspirine (81 mg/ jour). Le dabigatran a été arrêté la veille au soir de l’intervention et repris le lendemain de l’intervention (fenêtre thérapeutique 24 à 48 heures). Une hémostase associant éponge de gélatine, sutures et compression a été réalisée suivie de la pose d’une prothèse amovible complète. Aucun saignement anormal n’est rapporté. Aucune complication thrombotique n’est signalée durant les sept mois postopératoire.

Breik et coll., 2014 [47] à partir d’une petite série de cas prospective (n=5), conseillent de ne pas arrêter le dabigatran en cas d’extraction simple, le risque hémorragique pouvant être contrôlé par une hémostase locale. En revanche, les auteurs préconisent un arrêt du dabigatran en cas d’extractions multiples ou de procédure chirurgie orale complexe.

Davis et coll., 2013 [77] dans une revue systémique de la littérature préconisent de suivre la même attitude thérapeutique que celle adoptée avec la warfarine en cas d’extraction dentaire puisque toutes les études montrent que le risque hémorragique chez les patients traités par dabigatran est statistiquement similaire à celui observé chez les patients sous warfarine avec un INR entre 2 et 3.

Fahkri et coll., 2013 [101] dans une autre revue systématique de la littérature sont favorables à une fenêtre thérapeutique avec un arrêt des AOD 3 jours avant (si risque hémorragique élevé) ou 2 jours avant (si risque hémorragique modéré) avec une reprise des AOD 24 heures après l’intervention. En cas de risque de thrombotique élevé, un relais héparinique est proposé.

Pour Firriolo et Hupp, 2012 [105], il n’apparaît pas nécessaire d’interrompre la prise de dabigatran ou de rivaroxaban chez les patients présentant une fonction rénale normale et en l’absence de facteurs locaux ou systémiques pouvant majorer le risque hémorragique. L’arrêt des AOD est seulement préconisé en cas de saignement postopératoire non contrôlé par une hémostase locale. En cas de chirurgie orale ou maxillo-faciale, à risque hémorragique élevé, les auteurs recommandent d’interrompre le dabigatran ou le rivaroxaban au moins 24 heures avant l’intervention chirurgicale ou plus en cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30-50 mL/min). Les AOD devront être repris 24 à 48 heures après l’intervention.

Au cours de l’essai RE-LY [164], étude contrôlée randomisée en ouvert de non-infériorité de deux doses de dabigatran (110 mg x 2 fois/jour ; 150 mg x 2 fois/jour) versus warfarine (avec un INR ciblé entre 2 et 3), chez plus de 18 000 patients, 4 591 sujets ont eu un geste invasif ou une chirurgie. Dix pour cent ont bénéficié d’une procédure dentaire. Il n’a pas été trouvé de différence entre les patients prenant du dabigatran et ceux sous warfarine concernant les saignements majeurs. Dans cette étude, les patients sous dabigatran dont la clairance de la créatinine était normale, étaient opérés entre 24 et 72 heures après la dernière prise (soit entre 2 et 5 demi-vies). Pour le rivaroxaban, les seules données disponibles sont issues de l’étude ROCKET-AF [238], étude contrôlée randomisée de « non-infériorité » versus warfarine à dose ajustée selon l’INR conduite chez 14 264 patients traités au moins 18 mois dans l’indication de la prévention de l’AVC et de l’ES chez chez les patients en ACFA non valvulaire. Dans cette étude, le rivaroxaban était arrêté deux jours avant la procédure chirurgicale programmée (soit environ 4 demi-vies).

En dehors du champ strict de la chirurgie orale, des propositions et des suggestions ont été émises par le Groupe d’intérêt en hémostase périopératoire (GIHP) et le GEHT [259,260]. Dans le cadre de la chirurgie programmée, la poursuite du traitement par AOD est la règle en instaurant une fenêtre thérapeutique. Une interruption de 2 ou 4 demi-vies est recommandée dans la plupart des cas. Elle sera plus longue en cas de chirurgie à haut risque hémorragique et en cas d’insuffisance rénale. Aussi pour les chirurgies mineures, la prise d’AOD est suspendue 24 heures avant l’intervention et reprise 24 heures après (fenêtre thérapeutique de 48 heures). Pour les actes à risque hémorragique élevé, le traitement par AOD est interrompu 5 jours avant l’acte et repris en postopératoire dès que possible une fois le risque hémorragique maîtrisé. Si le risque thrombotique est élevé, un relais par héparine est justifié. Le traitement par une héparine sera alors initié 12 heures après la dernière prise de l’AOD, si celui ci est administré en 2 prises par jour ou 24 heures après si celui ci est administré en une seule prise par jour. En postopératoire, l’AOD sera repris 12 heures après la dernière administration d’HBPM. Dans tous les autres cas, un relais en postopératoire par héparine est en général non nécessaire. Les AOD ayant un délai d’action très rapide, il ne doit y avoir aucun chevauchement avec le traitement par l’héparine. [259,260]

Devant l’insuffisance des données de la littérature, le groupe de travail a élaboré les recommandations concernant la gestion des AOD en chirurgie orale à partir d’une position dégradée de celle des AVK.
À la vue des profils d’efficacité et de sécurité des AOD dans les essais de phase III par rapport aux anticoagulants de références (warfarine avec un INR cible entre 2 et 3, enoxaparine 40 mg 1 à 2 fois/jour), il était licite de proposer une position similaire à celle adoptée avec les AVK. En cas d’arrêt, la connaissance des paramètres pharmacocinétiques participe à la compréhension de la conduite à tenir (voir annexe 11). Un schéma récapitutatif du protocole d’arrêt et de reprise de l’AOD en cas de chirurgie orale à risque hémorragique élevé est présentée en annexe 12.
 En cas de chirurgie à risque hémorragique faible (en l’absence d’élément jusquà ce jour en faveur d’un arrêt préopératoire même ponctuel), la poursuite des AOD est recommandée. L’intervention est à programmer loin de la dernière prise médicamenteuse, idéalement juste avant la prise suivante correspondant à la concentration résiduelle ou minimale (Cmin).
 En cas de chirurgie à risque hémorragique élevé, l’interruption de l’AOD est indiquée. La durée de cette interruption devrait être évaluée en tenant compte de l’heure et de la posologie de la dernière prise, ainsi que de la fonction rénale. La demi-vie d’élimination des AOD est de 12 heures environ en l’absence d’insuffisance rénale et de 18 heures environ en cas d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 à 50 mL/min). Une interruption de 2 ou 4 demi-vies est recommandée. En pratique, l’AOD doit être arrêté la veille de l’intervention et repris dans les 24 heures qui suivent l’intervention (fenêtre thérapeutique de 24 à 48 heures). Dans les rares cas de chirurgie à risque élevé chez un patient présentant un risque thrombotique élevé, l’interruption pourra être plus longue (fenêtre thérapeutique de 2 à 5 jours) et un relais par HBPM peut s’avérer nécessaire.

En l’absence d’étude comparative entre AOD et jusqu’à de plus amples informations, il n’y a pas de distinction à faire entre les différentes AOD (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) concernant leur gestion périopératoire en chirurgie orale.

Une bonne prise en charge des patients sous AOD en vue d’une intervention chirurgicale ou d’un acte invasif repose principalement sur des critères pharmacologiques tels le nombre de prise par jour, la demi-vie du produit, l’heure de la dernière prise, le délai et la dose de la première dose administrée après la chirurgie. [16,259,260]
4.4 Quel test biologique peut-on utiliser pour évaluer le risque hémorragique chirurgical ?
Si une surveillance de la coagulation n’est pas préconisée en routine, il existe des situations cliniques où l’évaluation peut être utile : chirurgie urgente, accidents thrombotiques, récidives thrombotiques.

Les AOD ont des effets sur les tests de coagulation non spécifiques de routine (temps de Quick ou TQ, temps de céphaline avec activateur ou TCA). La sensibilité de ces tests varie en fonction du médicament et du réactif utilisé. Ces tests usuels sont relativement peu sensibles aux concentrations basses et ont, en fonction du réactif utilisé, une variabilité importante aux concentrations élevées. [32,87,123,243,279] Aussi la prescription de ces tests globaux de la coagulation n’est pas pertinente pour fournir une estimation du risque hémorragique en vue d’une intervention chirurgicale et/ou d’un geste invasif. Enfin, la mesure de l’INR, mode d’expression du TQ conçu pour les patients traités par AVK, n’a aucun sens chez les patients sous AOD et donc totalement inutile.

En dehors du TQ et du TCA, il existe des tests spécifiques :

- le temps de thrombine modifié (Hémoclot, Biophen DTI) et le temps d’écarine (ECAT-T) pour le dabigatran ;

- la mesure de l’activité anti-Xa (test Rotachrom® anti-FXa, Hyphen Biomed®, STA Liquid anti-Xa®) pour le rivaroxaban et l’apixaban.

L’ensemble de ces tests bien que plus sensibles et/ou précis sont réservés à l’heure actuelle à des centres spécialisés et/ou service d’acceuil des urgences en attendant la connaissance et la validation d’un seuil de sécurité hémostatique autorisant une intervention chirurgicale sans majoration du risque hémorragique pour chacun de ces tests. Ces test ne peuvent être demandés en pratique courante et ne sont pas inscrits à la NABM.

En l’état actuel des connaissances, il n’existe aucun test biologique disponible en routine pour « dépister » les patients sous AOD à risque hémorragique.
1   ...   5   6   7   8   9   10   11   12   ...   22

similaire:

Rapporteur iconRapporteur, ensc, Montpellier

Rapporteur iconRapporteur : Saddek Aouadi, Professeur, Université d’Annaba

Rapporteur iconRapporteur trigonométrique circulaire pour série générale et technologique...

Rapporteur iconRapporteur : Philippe Cléris Le Grand Paris et l’Eure. Ou un début...

Rapporteur iconL ycee agricole prive
«blanco», équerre, compas, rapporteur, taille-crayon, crayon à papier, double décimètre, stylos noir, bleu, vert, rouge et crayons...








Tous droits réservés. Copyright © 2016
contacts
c.21-bal.com