Rapporteur, ensc, Montpellier








télécharger 0.86 Mb.
titreRapporteur, ensc, Montpellier
page1/22
date de publication22.04.2017
taille0.86 Mb.
typeRapport
c.21-bal.com > comptabilité > Rapport
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   22



UNIVERSITE D'ORLEANS

THESE PRESENTEE A L’UNIVERSITE D’ORLEANS

POUR OBTENIR LE GRADE DE

DOCTEUR DE L’UNIVERSITE D’ORLEANS
Discipline : Chimie Informatique et Théorique
PAR
MONGE Aurélien



Création et utilisation de chimiothèques optimisées

pour la recherche « in silico » de nouveaux composés bioactifs.

Soutenue le : 28 novembre 2006


MEMBRES DU JURY :


- M. Alexandre VARNEK

Président et rapporteur, ULP, Strasbourg

- M. Philippe JAUFFRET

Rapporteur, ENSC, Montpellier

- Mme Sylvaine ROY

Examinateur, CEA, Grenoble

- Mme Christelle VRAIN

Examinateur, LIFO, Orléans

- M. Nicolas BAURIN

Examinateur, Sanofi – Aventis, Paris

- M. Luc MORIN-ALLORY

Directeur de thèse, ICOA, Orléans


A Laetitia, mes parents, mes amis et ma famille.

REMERCIEMENTS

Je tiens à exprimer ma gratitude au Professeur Gérald GUILLAUMET et au Professeur Olivier MARTIN pour m’avoir accordé leurs confiances en m’accueillant dans leur laboratoire.

J’exprime ma profonde reconnaissance au Professeur Luc MORIN-ALLORY, qui a dirigé ce travail de thèse, pour ses conseils scientifiques, son implication et son soutien.

J’adresse ma gratitude au Professeur Alexandre VARNEK et au Docteur Philippe JAUFFRET pour avoir accepté d’être rapporteurs de cette thèse.

Je remercie Sylvaine ROY, le Professeur Christel VRAIN et le Docteur Nicolas BAURIN d’avoir accepté de siéger parmi les membres du jury.

Je remercie également le Docteur Philippe GUEDAT pour les discussions enrichissantes qui ont eu lieu lors de nos collaborations.

J’adresse enfin mes remerciements à l’équipe du laboratoire de Modélisation Moléculaire, pour leur aide, leurs conseils, et leur bonne humeur : le Docteur Christophe MAROT, Alban ARRAULT, le Docteur Maryline BOUROTTE, Laurent ROBIN et le Docteur Eric ARNOULT.

INTRODUCTION 5

Chapitre 1. L’importance des Chimiothèques dans la découverte de médicaments 10

Chapitre 2. Conception de ScreeningAssistant et utilisation pour la gestion d’une chimiothèque destinée au criblage virtuel. 33

Chapitre 3. Création et analyse de la base de criblage virtuel de l’ICOA 78

Chapitre 4. Application de ScreeningAssistant à des projets concrets 103

CONCLUSION 149

ANNEXES 152

INTRODUCTION

La découverte de médicaments est un processus long et complexe. On estime qu’il faut entre 12 et 15 ans et environ 800 millions d’euros pour la mise au point d’un médicament [1]. La Figure 1, qui présente l’évolution des nouvelles entités chimiques mises sur le marché et les investissements des entreprises pharmaceutiques en R&D aux Etats-Unis ces dernières années, illustre une situation problématique pour le monde de la recherche pharmaceutique : alors que les investissements sont en augmentation constante, le nombre de nouvelles entités chimiques introduites sur le marché n’augmente pas. Cela signifie que le coût de mise au point d’un médicament est, tout comme les investissements, en augmentation constante. L’une des raisons de cette augmentation est le durcissement des critères d’acceptation des médicaments par les organismes gouvernementaux.



Figure 1. Nouvelles entités chimiques acceptées par la FDA (courbe bleue) et investissement en R&D aux Etats-Unis (courbe rouge) entre 1996 et 2003. D’après [Error: Reference source not found, 2].

Pour lutter contre cet état de fait, le monde de la recherche pharmaceutique optimise constamment toutes les étapes de son processus de découverte et de mise au point de médicaments. La chemoinformatique est un outil de choix pour diminuer le temps et le coût de développement d’un médicament. Cette discipline peut intervenir à différents niveaux du processus de découverte d’un médicament. Parmi les techniques de chemoinformatique nous pouvons citer le criblage de chimiothèques (techniques de QSAR, de docking et de pharmacophores), la conception de chimiothèques virtuelles, la conception de composés de novo, la prédiction de propriétés et l’étude de l’affinité protéine – ligand. La chemoinformatique est aujourd’hui présente dans toutes les étapes de développement d’un médicament. La conception de médicament à l’aide d’outils informatiques à partir de la structure de la cible biologique a par exemple contribué à l’introduction en phase clinique d’environ 50 composés et à la mise sur le marché de nombreux médicaments [3].

Le travail que nous allons présenter porte sur la gestion et l’exploitation de chimiothèques de composés destinés aux tests de criblages, soit réels, soit virtuels.

Dans le premier chapitre nous présenterons les notions liées aux chimiothèques et utilisées pour le reste du travail. Nous aborderons ainsi la notion d’espaces chimiques ainsi que les méthodes pour naviguer dans ces différents espaces chimiques. Nous présenterons également les méthodes les plus utilisées pour visualiser ces espaces chimiques. Nous exposerons ensuite la notion de diversité moléculaire en présentant les descripteurs, les métriques ainsi que les algorithmes utilisés pour les calculs de diversité. La dernière étape que nous aborderons, très importante dans l’exploitation de chimiothèques, est la filtration des composés. Cela inclut la suppression des composés pouvant se révéler être des faux positifs lors des tests biochimiques, la prise en compte des composés « drug-like » et « lead-like » ainsi que des structures privilégiées.

Le deuxième chapitre concerne le travail principal de la thèse, à savoir le développement du logiciel de gestion et d’exploitation de chimiothèque ScreeningAssistant. Ce logiciel open source, sous licence GPL, et disponible gratuitement en téléchargement sur le Web, offre par l’intermédiaire d’une interface graphique des fonctionnalités de gestion et de préparation de chimiothèques pour les tests de criblage disponibles que ne proposait aucun logiciel jusqu’à présent. Après une rapide introduction sur la place de l’open source dans la découverte de médicaments, nous présenterons dans un premier temps l’architecture du logiciel, puis ses fonctionnalités ce qui inclut entre autres la sauvegarde des bases de chaque fournisseur de produits chimiques, l’élimination de doublons, la mesure de la diversité par fingerprints, la filtration de composés pour les tests de criblages, ainsi que la possibilité de générer les conformations des molécules rapidement et très simplement grâce à un système de distribution de calcul développé spécialement pour ScreeningAssistant.

Le troisième chapitre présente la création et surtout l’analyse détaillée de la chimiothèque de criblage de l’ICOA comportant 5 millions de références. Ce travail présente l’intérêt d’analyser suivant de nombreux critères les bases de données de 38 fournisseurs de produits chimiques. Une telle analyse n’est, à notre connaissance, pas disponible dans la littérature. Des méthodes d’analyses supplémentaires (des fingerprints, l’obtention de fragments rétrosynthétiques par la méthode RECAP ainsi que l’obtention des chaînes latérales des molécules) seront exposées. L’analyse des bases des différents fournisseurs de produits chimiques constituant notre chimiothèque en terme de diversité sera réalisée grâce aux méthodes d’analyses présentées dans cette partie et à celles présentes dans ScreeningAssistant. D’autres propriétés de ces bases seront également étudiées, à savoir le pourcentage de doublons, de composés présents uniquement dans une base, de composés « drug-like » et « lead-like » ainsi que le nombre de structures privilégiées. Nous proposerons en fin du chapitre un classement des bases en fonction d’un score de diversité globale, qui consiste en une moyenne pondérée des huit critères de diversité utilisés dans cette étude. Le même classement - mais en fonction de la diversité relative par composé - sera également présenté.

Le dernier chapitre regroupe différents travaux concrets de préparation d’ensembles de composés destinés à des tests de criblages. Différentes sélections par diversité seront tout d’abord présentées. Nous nous attarderons ensuite sur un cas particulier : la sélection par diversité de composés déjà mis en plaques. Pour résoudre ce problème nous avons développé une bibliothèque d’algorithmes d’optimisation composée d’un algorithme génétique et d’un algorithme de recuit simulé. Ces deux algorithmes ont été comparés pour la sélection de composés déjà mis en plaques. Nous exposerons enfin la sélection de composés dans le but de réaliser une mise en plaques à diversités cumulatives. Cela présente l’intérêt d’avoir des plaques dans lesquels les composés sont classés par diversité décroissante, ce qui permet de tester un nombre limité de plaques tout en couvrant un espace chimique suffisamment important.

Nous présenterons en conclusion un résumé des résultats et des différentes valorisations de ces travaux.
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   22

similaire:

Rapporteur, ensc, Montpellier iconDe la franc maconnerie a montpellier
Écrit à son ami Pierre Jacques Astruc, conseiller maître en la cour des comptes, aides et finances de Montpellier

Rapporteur, ensc, Montpellier iconEconomies d’eau : Réutilisation des eaux de pluie
«Eaux» de l’Afssa 15 cnrs- umr 5119-Université Montpellier 2- montpellier 16 ehesp- rennes 17 Laboratoire de Santé publique et Environnement-Faculté...

Rapporteur, ensc, Montpellier iconÉconomies d’eau : Réutilisation des eaux de pluie
«Eaux» de l’Afssa 15 cnrs- umr 5119-Université Montpellier 2- montpellier 16 ehesp- rennes 17 Laboratoire de Santé publique et Environnement-Faculté...

Rapporteur, ensc, Montpellier iconRapporteur

Rapporteur, ensc, Montpellier iconRapporteur : Saddek Aouadi, Professeur, Université d’Annaba

Rapporteur, ensc, Montpellier iconRapporteur trigonométrique circulaire pour série générale et technologique...

Rapporteur, ensc, Montpellier iconCmi montpellier informatique

Rapporteur, ensc, Montpellier iconSociete regionale de medecine et d’hygiene du travail de montpellier

Rapporteur, ensc, Montpellier iconRapporteur : Philippe Cléris Le Grand Paris et l’Eure. Ou un début...

Rapporteur, ensc, Montpellier iconL ycee agricole prive
«blanco», équerre, compas, rapporteur, taille-crayon, crayon à papier, double décimètre, stylos noir, bleu, vert, rouge et crayons...








Tous droits réservés. Copyright © 2016
contacts
c.21-bal.com