Rapporteur, ensc, Montpellier








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IV.Conclusion


Nous avons présenté plusieurs travaux de sélections de composés pour des tests de criblages. La sélection d’un ensemble de composés pour un criblage par docking, la sélection de plaques, et la mise en plaques de composés ont été traitées.

Il apparait clairement dans cette partie que chaque projet nécessite une sélection bien adaptée. Les problèmes rencontrés sont en effet souvent très différents. Il faut évidemment dans chaque cas adapter les filtres utilisés. De plus les problèmes liés à la diversité nécessitent souvent d’adapter nos programmes, ou d’en créer de nouveaux.

On notera également que, s’il y a une profusion de publications concernant la sélection de composés par diversité, certains cas particuliers sont très peu abordés par la communauté chemoinformatique. Nous avons vu que cela est par exemple le cas de la sélection de plaques.

CONCLUSION

Ce travail de thèse a porté sur l’utilisation de la chemoinformatique pour la gestion de chimiothèques destinées aux tests de criblages virtuels ou à haut débits. On peut dégager trois grands résultats de ce travail :

  • la conception du logiciel de gestion de chimiothèque ScreeningAssistant. C’est un outil gratuit et qui permet ainsi aux laboratoires universitaires et aux sociétés de biotechnologies de concevoir et d’exploiter des chimiothèques destinées au criblage. C’est à notre connaissance le seul logiciel pré à l’emploi qui offre ces fonctionnalités. Il a été développé dans son intégralité pendant cette thèse. Des fonctionnalités de filtrage et de génération de sous-ensembles par diversité sont disponibles. Le logiciel est open source et disponible sur le site SourceForge, permettant une continuité du projet au-delà de cette thèse. Il a été téléchargé 180 fois en 5 mois.



  • l’analyse des librairies, principalement commerciales, de molécules destinées aux criblages. Cette analyse a porté sur les propriétés « drug-like », « lead-like », les structures privilégiées, les doublons et les molécules originales. Elle a également porté sur la diversité en se basant sur des fingerprints sous-structurales, des fingerprints pharmacophoriques, les frameworks, les scaffolds et les chaînes latérales, et les fragments rétrosynthétiques. Un score de diversité globale, prenant en compte tous ces types de diversités, a été proposé. Cette étude permet d’avoir une vision globale des propriétés des chimiothèques disponibles.



  • L’utilisation des techniques et résultats de la thèse pour la réalisation de travaux sur les chimiothèques. La chimiothèque de l’ICOA a ainsi été filtrée et un sous-ensemble de composés divers sélectionnés afin de créer des plaques de diversité croissante. Cette étude de mise en plaques a également été réalisée pour la chimiothèque de l’institut Curie, et celle de la société Hybrigenics. Nous avons également conçu des chimiothèques de criblages pour les sociétés Hybrigenics (100 000 produits), Athelas et Trophos.

Outre le logiciel, une publication sur ce travail est parue à ce jour :

Monge, A.; Arrault, A.; Marot, C.; Morin-Allory, L. Managing, Profiling and Analyzing a Library of 2.6 Million Compounds Gathered from 32 Chemical Providers. Mol Divers. 2006, DOI : 10.1007/s11030-006-9033-5.

Il a été présenté lors de trois communications orales,

Monge, A.; Arrault, Al.; Marot, C.; Morin-Allory, L. De la chimiothèque au criblage virtuel. 4ème journée du PPF "CASCIMODOT", 06-2006 - Tours.

Monge, A.; Arrault, Al.; Marot, C.; Morin-Allory, L. La chimiothèque : un élément clé de la découverte de nouveaux médicaments. Sciences en Sologne 2005, 06-2005 - Orléans.

Monge, A. ; Arrault, Al. ; Marot, C. ; Morin-Allory, L. Analyse de l’espace chimique de plus de 3 millions de molécules destinées au criblage virtuel ou au criblage à haut débit. XIVème Colloque du Groupe de Graphisme et Modélisation Moléculaire (GGMM'2005), 05 - 2005 - îles des Embiez.

ainsi que dans onze posters dans des congrès nationaux et internationaux.

Enfin, nous avons avec Alban Arrault, également doctorant dans le laboratoire de modélisation moléculaire et de chimiométrie de l’ICOA, participé au concours de création d’entreprise 2004/2005 organisé par Orléans Technopole. Nous avons proposé un projet de société de services basé sur les compétences développées lors de nos travaux de thèse, à savoir la gestion et l’utilisation de chimiothèques et le criblage virtuel. Les objectifs étaient la réalisation d’une étude de marché, et d’un business plan. Le projet a été récompensé par un prix pour le business plan, et le prix du meilleur prototype pour ScreeningAssistant.

En conclusion, les travaux de thèse ont permis à la fois le développement de nouvelles méthodes et de nouveaux outils, tout en restant proches des besoins du monde industriel. Le projet ScreeningAssistant est à l’heure actuelle utilisé pour gérer la chimiothèque virtuelle de l’ICOA comportant 5 millions de références. De nombreuses fonctionnalités pourraient être apportées au logiciel. Il serait notamment possible d’intégrer un module de QSAR basé sur des techniques maîtrisées par le laboratoire telles que les algorithmes génétiques et le recuit simulé pour la sélection de descripteurs, et les machines à support de vecteurs et les réseaux de neurones pour la corrélation entre les descripteurs et l’activité biologique. Il serait également possible d’implémenter un algorithme de conception de novo, lui aussi basé sur une technique d’optimisation ainsi que sur la méthode de fragmentation RECAP. L’utilisateur aurait le choix entre différents scores qui pourraient être combinés (docking, pharmacophores, similarité de surface en utilisant le logiciel ROCS, similarité électrostatique en utilisant le logiciel EON, score « drug-like »…).

Enfin, la version distribuée est utilisée dans plusieurs laboratoires, ce qui correspond à l’objectif initial de ce travail.

ANNEXES

I. Définition des fingerprints SSKey-3DS

Nous avons corrigé les fingerprints SSKey-3DS implémentées dans JOELib à partir de la publication originale.

Numéro de bit

Définition

Code SMARTS (pour les définitions le nécessitant)

1

FRB 0 to 0.1




2

FRB 0.1 to 0.2




3

FRB 0.2 to 0.3




4

FRB 0.3 to 0.4




5

FRB >0.4




6

ARB 2 to 7




7

ARB 8 to 15




8

ARB 16 to 19




9

ARB 20 to 25




10

ARB 26 to 31




11

ARB 32 to 37




12

ARB >38




13

Heterocycle




14

Aromatic OH

[$([OX2H1]-a)]

15

Aliphatic OH

[$([OX2H1]-C)]

16

Aliphatic secondary amine

[$(N(C)C);!$(N(C)(C)C)]

17

Aliphatic tertiary amine

[$(N(C)(C)C)]

18

Phenyl ring

[$(c1ccccc1)]

19

Nitrogen-containing aromatic ring




20

=-SO2

[$(S(=O)(=O)-*)]

21

=-SO

[$(S(=O)-*);!$(S(=O)=O)]

22

Ester

[$(C(=[OX1])-OC)]

23

Amide

[$(C(=[OX1])-N)]

24

5-membered non-aromatic ring




25

5-membered aromatic ring




26

9-membered or larger (fused) ring




27

Fused ring system

[*R][*R]([*R])[*R]

28

Fused aromatic ring system

[aR][aR]([aR])[aR]

29

=-OSO

[$(OSO)]

30

Halogen atom




31

Nitrogen attached to a-carbon of aromatic system

[$(cCN)]

32

=-NO2

[$(N(=[OX1])[OX1])]

33

Rings separated by 2-3 non-ring atoms

[$([*;R][*;!R][*;!R][*;R]),$([*;R][*;!R][*;!R][*;!R][*;R])]

34

Rings separated by 4-5 non-ring atoms

[$([*;R][*;!R][*;!R][*;!R][*;!R][*;R]),$([*;R][*;!R][*;!R][*;!R][*;!R][*;!R][*;R])]

35

NN

[$(NN)]

36

C attached to 3 carbons and a hetero atom

C([#6])([#6])[#6][*;!C;!H]

37

Oxygens separated by 2 atoms

[#8]**[#8]

38

Methyl attached to hetero atom

[CH3][*;!#6;!#1]

39

Double bond




40

Non-H atom linked to 3 heteroatoms

[*]([*;!#6;!#1])([*;!#6;!#1])[*;!#6;!#1]

41

Quaternary atom

[*][*X4]([*])([*])[*]

42

2 methylenes separated by 2 atoms

*[CH2]**[CH2]*

43

Non-ring oxygen attached to aromatic system

[O;R0]~a

44

2 non-C,H atoms separated by 2 atoms

[!#6;!#1]~*~*~[!#6;!#1]

45

HBA=1




46

HBA=2




47

HBA=3




48

HBA=4




49

HBA=5




50

HBA=6




51

HBA=7




52

HBA=8




53

HBA=9




54

HBA >10




II. Définitions des structures privilégiées et correspondance avec le numéro utilisé par ScreeningAssistant.



0 : spiroindoline sulfonamide

c12c(cccc1)N(CC23CCN(CC3)*)S(=O)(=O)C



100 : 1,4-Benzodiazepin-2-ones

101 : 1,4-Benzodiazepin-2,5-diones

102 : Pyrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11-diones

c1cccc2c1~N~C(=O)~C~N~C2

c1cccc2c1~N~C(=O)~C~N~C2(=O)
c1cccc2c1~N~C(=O)~C(~C~C~C3)~N3~C2(=O)



200 : Di-PhenylMethane

c1ccccc1~*(~*)~c2ccccc2



300 : Indole

301 : Tryptophan

c1cccc2c1~[#6]~[#6]~[#7]2

c1cccc2c1~[#6]~[#6](~[#6]3~[#6]~[#6]~[#6]~[#6]~[#6]3)~[#7]2



400 : 5,5-trans lactone

C1CCC2C1CC(=O)O2

N1CCC2C1CC(=O)O2

N1CCC2C1CC(=O)N2



500 : Purine

c1ncc2ncnc2n1



600 : 1,4-dihydropyridine (DHP)

502 :

[#8]C(=O)C1~C~N~C~C(~C1)C([#8])=O

[#8]C(=O)c1cncc(c1)C([#8])=O



700 : Benzimidazole

c1ccc2ncnc2c1



800 : Benzofuran

c1ccc2~~[#8]~[#6]~[#6]~[#6]2c1



900 : Isoxazole

c1ccon1



1000 : 3,5-linked pyrolin-4ones

N1C=CC(=O)C1C2=CNCC2(=O)



1100 : benzazepinone

c12c(cccc1)CCCC(N2*)=O



1200 : 4-substitued piperidine

1201 : Benzyl piperidine

1202 : Arylpiperidine

1203 : Arylpiperidine alpha

1204 : Arylpiperidine beta

1205 : Arylpiperidine gamma

1206 : Spiro indoline piperidine

C1CCNCC1

c1ccccc1CN2CCCCC2

C1CCCCN1c2ccccc2

C1CCCC(c2ccccc2)N1

C1CCC(c2ccccc2)CN1

C1CC(c2ccccc2)CCN1

C1CC2(CCN1)CCc3ccccc23



1300 : cyclic dipeptides: diketopiperazines or piperazin-2,5-diones

O=C1CNC(=O)CN1



1400 : biphenyl

1500 : bi-phenyl tetrazole

c1ccc(cc1)-c2ccccc2

c1ccc(cc1)-c2ccccc2-[#6]3~[#7]~[#7]~[#7]~[#7]3



1500 : arylpiperazines

C1CN(CCN1)c2ccccc2



1600 : Dihydropyrimidones

[#6]C1NC(=[#8,#16])NC=C1



1700 : 1,5-Benzodiazepin-2-ones

*N1CCC(=O)Nc2ccccc12



1800 : 1,4-Benzothiazepin-5-ones

O=C1NCCSc2ccccc12



1900 : 5,11-Dihydro-benzo[e]pyrido[3,2-b][1,4]-diazepin-6-ones

O=C1Nc2cccnc2Nc3ccccc13



2000 : Benzopyrans

2001 : Chromones

2002 : Coumarins (& Pyranocoumarins)

c1(~[#6]~[#6]~[#6]~[#8]2)c2cccc1

O=c1ccoc2ccccc12

O=c1oc2ccccc2cc1



2100 : Quinoxalines

2101 : Quinoxalinones

2103 : fused imidazole ring

c1ccc2nccnc2c1

n1c(=O)cnc2ccccc12

C1Nc2ccccc2-n3cncc13



2200 : Quinazolines

2201 : Quinazolinones

2202 : quinazolindiones

c1ccc2ncncc2c1

O=c1ncnc2ccccc12

O=c1nc2ccccc2c(=O)n1



2300 : Benzothiophenes

c1ccc2sccc2c1
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